代謝類疾病動物模型構建
一、肥胖與代謝綜合征模型
1. 飲食誘導肥胖(DIO)模型
動物:C57BL/6小鼠、SD大鼠(對高脂飲食敏感)
方法:
高脂飼料(HFD):脂肪供能占比45-60%(標準飼料10%),持續(xù)喂養(yǎng)8-16周。
高糖高脂飲食(HSHF):添加蔗糖(20-30%)+脂肪(30-40%)。
表型指標:
體重增長、脂肪組織重量(附睪/腎周脂肪)、空腹血糖、胰島素抵抗(HOMA-IR)、血脂(TG/TC)。
注意事項:
需設普通飼料對照組,避免品系差異(如BALB/c小鼠對HFD抵抗)。
2. 遺傳性肥胖模型
ob/ob小鼠(瘦素基因缺陷):自發(fā)肥胖、高血糖、胰島素抵抗。
db/db小鼠(瘦素受體缺陷):重度糖尿病伴胰島β細胞衰竭。
Zucker大鼠(fa/fa突變):瘦素受體缺陷,伴高血壓和腎病。
二、糖尿病模型
1. 1型糖尿病(T1DM)模型
鏈脲佐菌素(STZ)誘導:
小鼠:多次低劑量注射(50 mg/kg,連續(xù)5天,腹腔注射)。
大鼠:單次高劑量(65 mg/kg,靜脈注射)。
檢測:血糖>16.7 mmol/L(持續(xù)3天)為造模成功。
自發(fā)模型:NOD小鼠(自身免疫破壞胰島β細胞)。
2. 2型糖尿病(T2DM)模型
高脂飲食+STZ聯合誘導(模擬胰島素抵抗+β細胞損傷):
先喂HFD 8周誘導肥胖,再注射低劑量STZ(30-40 mg/kg)。
KK-Ay小鼠:自發(fā)肥胖、高胰島素血癥,伴胰島增生。
三、非酒精性脂肪肝(NAFLD/NASH)模型
1. 飲食誘導模型
MCD飼料(蛋氨酸-d堿缺乏):
快速誘導肝脂肪變性和炎癥(4-8周),但體重下降。
WD飼料(西方飲食):
高脂(40%)+高膽g醇(0.2%)+果糖飲水(15-30%),需6個月以上才能出現纖維化。
2. 化學誘導模型
CCL4注射(每周2次,腹腔注射):
導致肝纖維化,但非特異性(需聯合高脂飲食模擬代謝背景)。
3. 遺傳模型
ob/ob小鼠:單純脂肪變性,無顯著炎癥。
MUP-uPA小鼠:人源化肝臟模型,可進展至NASH伴纖維化。
四、高尿酸血癥模型
1. 氧嗪酸鉀(PO)誘導
方法:
腹腔注射氧嗪酸鉀(250 mg/kg,每日1次,連續(xù)7天)抑制尿酸酶。
聯合酵母提取物(10 g/kg)提高嘌呤攝入。
檢測:血清尿酸(>100 μmol/L)、腎臟尿酸結晶(偏振光顯微鏡)。
2. 遺傳模型
Uox-KO小鼠(尿酸y化酶敲除):自發(fā)高尿酸血癥,伴腎損傷。
五、動脈粥樣硬化模型
1. ApoE?/?或LDLR?/?小鼠
方法:高d固醇飼料(1.25%膽g醇,8-12周)。
檢測:主動脈斑塊(油紅O染色)、血清LDL-C水平。
2. 迷你豬模型
高脂飲食誘導,更接近人類血管病理,但成本高。
六、代謝類疾病動物模型構建選擇與驗證要點
疾病 | 推薦模型 | 造模周期 | 關鍵檢測指標 |
---|---|---|---|
肥胖 | C57BL/6小鼠(HFD) | 8-12周 | 體重、脂肪重量、Leptin水平 |
T2DM | db/db小鼠或HFD+STZ大鼠 | 4-8周 | OGTT、胰島素耐量試驗(ITT) |
NAFLD/NASH | WD飼料喂養(yǎng)C57BL/6小鼠 | 24-30周 | 肝組織NAS評分、纖維化(天狼星紅染色) |
高尿酸血癥 | PO誘導小鼠 | 7天 | 血清尿酸、腎臟病理 |
動脈粥樣硬化 | ApoE?/?小鼠(高脂飼料) | 12周 | 主動脈斑塊面積、血脂譜 |